ISO 10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》是由醫(yī)療促進(jìn)協(xié)會（AAMI）與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）合作制定的一系列國際公認(rèn)并被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)文件和指導(dǎo)原則。它詳細(xì)地描述了由聚合物、陶瓷和金屬所制成的醫(yī)療用材料的細(xì)節(jié)特征和生物相容性，并代表了當(dāng)今國際醫(yī)療器械生物學(xué)評價的發(fā)展方向和最新技術(shù)要點。近十年來，ISO連續(xù)發(fā)布了20 個部分的系列標(biāo)準(zhǔn)文件（其中第8 部分已經(jīng)被ISO廢除），該系列標(biāo)準(zhǔn)文件自1997 年起已經(jīng)按照等同采用（IDT）的方式陸續(xù)轉(zhuǎn)化成我國國家系列標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 16886）。GB/T 16886 作為我國重要的系列標(biāo)準(zhǔn)，完善了醫(yī)療器械生物學(xué)評價的標(biāo)準(zhǔn)體系，為企業(yè)提供了詳細(xì)的技術(shù)支持，并提升我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價水平，也為我國醫(yī)療器械的人體安全性提供保障。GB/T 16886 第18 部分為材料的化學(xué)表征，與該標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的如何良好的對醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行材料化學(xué)表征一直以來是業(yè)界普遍關(guān)注的話題。鑒于此，本文將重點從如何進(jìn)行醫(yī)療器械產(chǎn)品的材料化學(xué)表征進(jìn)行分析和探討。

1.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)

① GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1 部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗；②GB/T 16886.2-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2 部分：動物福利要求；③GB/T 16886.3-2008 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第3 部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗；④GB/T 16886.4-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第4 部分：與血液相互作用試驗選擇；⑤GB/T 16886.5-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5 部分：體外細(xì)胞毒性試驗；⑥GB/T 16886.6-2015 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第6 部分：植入后局部反應(yīng)試驗；⑦GB/T 16886.7-2015 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7 部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量；⑧GB/T 16886.9-2001 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第9 部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架；⑨GB/T 16886.10-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10 部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗；⑩GB/T 16886.11-1997 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11 部分：全身毒性試驗；kGB/T16886.12-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第12 部分：樣品制備與參照樣品；lGB/T 16886.13-2001 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第13 部分：聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物的定性與定量；mGB/T 16886.14-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量；nGB/T 16886.15-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第15 部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量；oGB/T 16886.16-2013 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第16 部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動力學(xué)研究設(shè)計；pGB/T 16886.17-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第17 部分：可瀝濾物允許限量的建立；qGB/T 16886.18-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第18部分：材料化學(xué)表征；rGB/T 16886.19-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第19 部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征；sGB/T 16886.20-2015 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第20 部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則和方法。

2.進(jìn)行化學(xué)表征的意義

從以往的經(jīng)驗來看，新型的醫(yī)療器械生物相容性主要是通過體內(nèi)的生物相容性測試來評估。這項測試主要關(guān)注的是設(shè)備組件或者器械中的可提取物，是否會在動物系統(tǒng)中產(chǎn)生刺激、損害或毒性作用。然而，隨著更加靈敏的分析設(shè)備和分析方法的出現(xiàn)，這項測試已經(jīng)不能夠滿足監(jiān)管機構(gòu)對醫(yī)療器械生物相容性研究越來越高的要求。所以根據(jù)GB/T 16886第18 部分的建議，目前普遍能夠接受的最合理的方式是在動物實驗開始前，對材料進(jìn)行化學(xué)表征，并比較它們和現(xiàn)有的臨床材料之間的差別，通過對材料的分析，來檢測可能遷移到患者體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)和類型。最后通過對這些化學(xué)物質(zhì)的毒理評估，并且結(jié)合體內(nèi)測試的數(shù)據(jù)，來更好的評估整體的生物相容性。

3.化學(xué)表征的步驟

3.1 步驟1- 定性信息

監(jiān)管部門要求對材料或器械及其預(yù)期目的進(jìn)行描述。研究者在對材料或器械進(jìn)行鑒定危害成分和風(fēng)險評估之前，需要對其進(jìn)行詳細(xì)的定性描述，描述包括但不限于如供應(yīng)商名稱、通用名稱、化學(xué)名稱、硬度、柔韌性化學(xué)種屬以及其他的信息，另外對其用途也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿枋?。通?/span>來講，這部分信息最好從原料供應(yīng)商處獲得，任何加工添加劑（例如脫模劑）的信息還需要從制造環(huán)節(jié)中的有關(guān)人員（包括加工商和組件制造商）處獲得，更多的信息和數(shù)據(jù)可以大大降低所需要的材料化學(xué)表征測試項目。事實上，GB/T 16886 第18 部分也明確指出醫(yī)療器械制造商需要收集盡可能多而且足夠的信息，以鑒別材料化學(xué)組分可能引起的全部毒性危害，并進(jìn)行風(fēng)險評定。

3.2 步驟2- 材料等同性

醫(yī)療器械可以是一個企業(yè)自己已有的產(chǎn)品，也可以是從競爭對手獲得的商業(yè)化產(chǎn)品。如果能夠得到已有的數(shù)據(jù)支持，可以大大降低走彎路的可能性。研究者甚至可以以一種非常簡單的方式，如將醫(yī)療器械和已知的材料信息共同羅列在一個電子表格或者數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行評估，如果得到的信息足夠多，研究者可以直接將信息交由毒理學(xué)家進(jìn)行風(fēng)險評估。因此材料等同性最大的挑戰(zhàn)就是獲得相關(guān)的信息和評估其完整性，如同定性信息，獲得更多的數(shù)據(jù)不僅能夠讓研究者少走彎路，也能讓企業(yè)節(jié)約很多資源。

3.3 步驟3- 定量信息

當(dāng)定性信息不夠充分使得毒理學(xué)分析無法真正進(jìn)行時，研究者應(yīng)當(dāng)設(shè)計完整的實驗方案對材料進(jìn)行分析以得到材料的化學(xué)成分、添加劑、殘留物、雜質(zhì)及浸出物等信息。

3.4 步驟4- 定量風(fēng)險評估

在得到化學(xué)物質(zhì)實際的暴露量時，研究者應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估來確認(rèn)材料中的該化學(xué)物質(zhì)是否對人體會產(chǎn)生危害。風(fēng)險評估工作一般需要由毒理學(xué)家完成。詳細(xì)的評估過程可以參考GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的第17 部分。

3.5 步驟5- 估計臨床接觸的化學(xué)物

此評估是根據(jù)臨床接觸的情況，測定化學(xué)物質(zhì)的接觸程度并預(yù)估其接觸總量。所用的浸提條件應(yīng)形成文件并進(jìn)行論證。

4.定性和定量分析過程

4.1 信息收集

醫(yī)療器械所使用材料的化學(xué)表征是從收集材料的信息、化學(xué)成分的描述、組成成分的識別和用途開始，在得到這些信息后，研究者才能為材料設(shè)計定制化的可提取物和浸出物研究方案。在GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)第18 部分章節(jié)7.2中已經(jīng)列舉了常用的分析參數(shù)和試驗方法學(xué)，研究者應(yīng)根據(jù)材料的性質(zhì)選擇合適的分析方法。

4.2 方案設(shè)計

可提取物和浸出物測試的目的不僅是為了確保醫(yī)療器械的安全性，也是為了確認(rèn)在制造過程中不會影響醫(yī)療器械的生物相容性。如果工藝助劑、脫模劑、潤滑劑和其他添加劑，以及清洗劑和消毒劑等和人體接觸時可能會產(chǎn)生負(fù)面影響，對人體產(chǎn)生危害，那么在設(shè)計實驗方案時，一般需要選擇最終的產(chǎn)品，而不是工藝中間體。

4.3 實驗過程

樣品溶液的制備方法可以參考GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)第12 部分所推薦的方法。第18 部分對可提取物的定義是用極端條件從一個器械中獲得的化學(xué)物質(zhì)，因此在實際研究中可以選用更強的提取溶劑和更高的提取溫度來加快提取效率。研究者要注意長期接觸的器械和永久性植入物，在37?C 條件下測試可能不足以代表器械生命周期中可遷移的化學(xué)物質(zhì)，在這種情況下，可以進(jìn)行穩(wěn)定性放置來監(jiān)控效期內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)。 選用的提取條件也不能過于苛刻，以不破壞材料的結(jié)構(gòu)為宜。

除了提取條件，測試材料和提取溶劑的比例也必須進(jìn)行合理的選擇。第12 部分建議使用面積和提取溶劑的比確定提取溶劑的體積，在無法計算面積時，可以選擇質(zhì)量體積比。研究者可以根據(jù)實際情況設(shè)立合理的提取條件。如果醫(yī)療器械是由多個材料組裝而成時，可以針對最終器械的每個單一特定材料分別進(jìn)行分析。

提取溶劑的選擇也必須合理并具有代表性。提取溶劑應(yīng)不破壞材料的結(jié)構(gòu)，如果提取溶劑過于嚴(yán)苛，有可能發(fā)生聚合物部分溶解的現(xiàn)象，不過在某些特定情況下（測試材料的元素），溶解也是能夠被接受。第12 部分建議使用極性和非極性的溶劑進(jìn)行提取，對于特殊的化學(xué)物質(zhì)，也可采用混合的極性溶劑進(jìn)行提取。材料的預(yù)處理如滅菌等過程會顯著影響其化學(xué)組成，因此在研究時必須使用處理后的材料。

提取后的樣品必須使用多種分析技術(shù)來定性和定量其中的可提取物，單一的分析方法是不能夠檢測出所有被提取出來的化學(xué)物質(zhì)。無機化合物中的金屬元素一般采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法或發(fā)射光譜法（ICP-MS/OES）進(jìn)行檢測；鹵素采用離子色譜進(jìn)行檢測（IC）；有機化合物采用色譜分析儀器如氣相（GC）和高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行分析。對于某些特殊的化合物，需要采用更加靈敏和專用的分析方法，如來自彈性體中的致癌物亞硝胺或來自全氟聚合物中的全氟羧酸。

由于在定性信息步驟中無法得到降解產(chǎn)物或無意添加的雜質(zhì)，并且在評估過程中也不可能得到所有化學(xué)物質(zhì)的確切信息，因此在化學(xué)物質(zhì)鑒定過程中可以對特征峰進(jìn)行分類。一般可以為化學(xué)物質(zhì)分配如下幾種鑒定狀態(tài)：已確認(rèn)- 最佳的鑒定，表明化學(xué)物質(zhì)的保留時間、質(zhì)譜碎片等與對照品完全一致；可信的或暫定的——只能得到化學(xué)物質(zhì)的部分信息，如確定一個可信賴的結(jié)構(gòu)；未知的——一般只能得到色譜信息的化學(xué)物質(zhì)，沒有足夠的信息進(jìn)行定性分析。

5.影響材料化學(xué)譜圖的因素——以塑料材料（聚合物）為例

塑料材料在化學(xué)物質(zhì)、輻射或氧氣下暴露會影響其強度、靈活性、外觀、顏色、尺寸或重量。企業(yè)如果想要用聚合物來生產(chǎn)醫(yī)療器械，那么應(yīng)該及時的詢問他們的供應(yīng)商來獲得該聚合物的抗性數(shù)據(jù)和參考的測試方法。另外在一次性使用的醫(yī)療器械滅菌過程中，有兩種比較重要的方式會影響到塑料材料：環(huán)氧乙烷和電離輻射（β 和γ 射線）。雖然γ 輻射在ISO 11137 中有描述，必須驗證以保證微生物污染的水平在特定限值內(nèi)，但是在GB/T 16886 中，并沒有提到如何對多少劑量下的γ 射線能保證聚合物的結(jié)構(gòu)或輻照后的遷移物在允許范圍內(nèi)進(jìn)行驗證。大多數(shù)聚合物在γ射線下可以被分解成低分子量的分子，材質(zhì)中存在的色素、潤滑劑和玻璃纖維等添加劑的存在，會使塑料對γ 輻射有不同的反應(yīng)，研究者在進(jìn)行風(fēng)險評估時應(yīng)充分考慮到這些因素。

6.結(jié)束語

GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)作為醫(yī)療器械行業(yè)的重要標(biāo)準(zhǔn)，每個企業(yè)都應(yīng)該嚴(yán)格遵守該系列標(biāo)準(zhǔn)對醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評價和材料化學(xué)表征。醫(yī)療器械作為對人生命息息相關(guān)的產(chǎn)品，其風(fēng)險不應(yīng)被低估，安全性必須能夠得到充分保證，而材料化學(xué)表征作為風(fēng)險評估管理中最重要的部分之一勢在必行。監(jiān)管部門、醫(yī)療器械管理部門的標(biāo)準(zhǔn)審核專家、企業(yè)、檢測機構(gòu)、認(rèn)證機構(gòu)等所有相關(guān)方需要通力合作，比如定期舉行研討會讓行業(yè)各方進(jìn)行溝通探討和分享經(jīng)驗，共同來提升對GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)整體的認(rèn)知和技術(shù)水平，提高醫(yī)療器械行業(yè)的總體質(zhì)量，為人類健康作出貢獻(xiàn)。